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中国女足吹响集结号 主帅：今年三大比赛任务都很重******

　　为备战女足世界杯、杭州亚运会、巴黎奥预赛，中国女足于1月26日在位于广州番禺的广州足球俱乐部基地重新集结，从而成为农历兔年首支吹响集结号的国字号球队。主教练水庆霞为带队做好本期集训工作，并打好4场安排在西班牙进行的国际热身赛，累计征调了34名球员。其中包括王霜、唐佳丽两位在海外俱乐部效力的主力球员在内，共28名球员参加国内阶段的训练。由于各项大赛参赛人数均受到严格限定，教练组将结合训练与实战的情况，对现有阵容进行适度精简，这也意味着中国女足农历新年的备战工作将以激烈的内部竞争为开端。

　　虽重夺亚洲冠军

　　复兴之路仍漫漫

　　在刚刚过去的农历虎年中，中国女足无疑是各男、女国字号球队中，成绩最优秀的一支。在去年1月下旬至2月初印度进行的女足亚洲杯比赛中，中国女足一路过关斩将，最终在决赛中逆转取胜韩国队，从而时隔16年后重夺赛事冠军。从过去一年时间里的运行情况来看，中国女足在中国足协支持以及以名宿水庆霞为主帅的教练组指挥下，已经回归到正常的发展轨道上来，她们也重新唤起了广大国内球迷的希望。

　　不过，在飞速发展的当今国际女子足坛，没有哪支球队可以安逸地躺在功劳簿上。中国女足虽重夺亚洲杯桂冠，但夺冠除得益于全队上下辛勤付出外，亦存在运气的成分。比如中国女足在亚洲杯半决赛对阵日本队、决赛对阵韩国队时，取胜过程跌宕起伏，甚至一度陷入场面被动。此外，中国女足在当届赛事中未曾遭遇劲敌澳大利亚队，而作为亚足联各会员协会女足代表队中排名最高的朝鲜女足未能参赛。因此，对于中国女足重夺亚洲杯冠军，无论中国足协，还是水庆霞教练团队都保持着比较清醒的认识，中国女足欲实现复兴，长路漫漫。

　　保障人员配置充足

　　实力终是重要砝码

　　也正是眼见未来国际女子足球竞争形势渐趋严峻，中国女足于去年12月5日便在海口市开启了新周期备战的序幕。在上期集训于今年1月20日(农历虎年腊月二十九)结束后不到一周，球队便于1月26日(农历正月初五)在广州番禺吹响农历新年的第一声集结号。

　　考虑到中国女足在今年这个大赛年里将相继投入到女足世界杯、杭州亚运会女足赛、巴黎奥运会女足亚洲区预选赛3项重大赛事，中国足协为球队提供了最大限度的支持。以服务保障人员配置为例，协会特邀连续在国字号男、女足球队工作20年左右的队医，现河北足球俱乐部队医张鹏担任本届中国女足主治医生，而另一位队医伊青，在此之前也多次为U23等国字号男、女球队提供医疗服务。此外，球队除正常配备教练团队成员外，还分别邀请到两名体能教练、3名专职科研与技战术分析人员。

　　当然，实力始终是球队大赛最重要的竞争砝码。按照中国足协公布的集训通知，累计有34名球员入选新一期中国女足集训阵容，其中包括王霜、唐佳丽两名在海外俱乐部效力的主力攻击手在内，共28名球员参加国内部分的集训。张琳艳等6名海外俱乐部球员则将于2月10日以后，也就是球队抵达西班牙后，赴当地与球队会合。

　　下月热身赛程紧密

　　球员之间竞争激烈

　　按照计划，中国女足抵达西班牙后，将分别于2月14日VS西班牙皇家贝蒂斯俱乐部女足、2月16日VS瑞典女足、2月19日VS西班牙维瓦尔竞技女足、2月22日VS爱尔兰女足。考虑到本次西班牙之旅热身场次相对较多，且赛程紧密，上述34名球员可能全部或绝大多数赴西班牙参赛。不过，与去年卡塔尔男足世界杯一样，本届女足世界杯各参赛队每支至多报名26名队员，而杭州亚运会女足赛、巴黎奥运会女足预选赛各参赛队报名球员人数上限无论是否与往届保持一致，其具体人数都不会超过26人。因此中国女足接下来在辛勤备战同时，球员之间也会展开良性而激烈的竞争。

　　按照惯例，中国女足主帅水庆霞在全队集中日当天会向弟子们做“动员”讲话。她表示：“今年中国女足的三大比赛任务很重，我们的训练要求会比以往更加严格。教练组和队员之间相互信任，达成了统一的目标。我们将做好充足准备，全力以赴踢好每一场比赛。”

　　北京青年报 文/本报记者 肖赧 统筹/杜锐

诺奖问答| 2022 年诺贝尔化学奖授予点击化学和生物正交化学，有哪些信息值得关注？******

　　相比起今年诺贝尔生理学或医学奖、物理学奖的高冷，今年诺贝尔化学奖其实是相当接地气了。

　　你或身边人正在用的某些药物，很有可能就来自他们的贡献。

　　2022 年诺贝尔化学奖因「点击化学和生物正交化学」而共同授予美国化学家卡罗琳·贝尔托西、丹麦化学家莫滕·梅尔达、美国化学家巴里·夏普莱斯（第5位两次获得诺贝尔奖的科学家）。

　　一、夏普莱斯：两次获得诺贝尔化学奖

　　2001年，巴里·夏普莱斯因为「手性催化氧化反应[1] [2] [3]」获得诺贝尔化学奖，对药物合成（以及香料等领域）做出了巨大贡献。

　　今年，他第二次获奖的「点击化学」，同样与药物合成有关。

　　1998年，已经是手性催化领军人物的夏普莱斯，发现了传统生物药物合成的一个弊端。

　　过去200年，人们主要在自然界植物、动物，以及微生物中能寻找能发挥药物作用的成分，然后尽可能地人工构建相同分子，以用作药物。

　　虽然相关药物的工业化，让现代医学取得了巨大的成功。然而随着所需分子越来越复杂，人工构建的难度也在指数级地上升。

　　虽然有的化学家，的确能够在实验室构造出令人惊叹的分子，但要实现工业化几乎不可能。

　　有机催化是一个复杂的过程，涉及到诸多的步骤。

　　任何一个步骤都可能产生或多或少的副产品。在实验过程中，必须不断耗费成本去去除这些副产品。

　　不仅成本高，这还是一个极其费时的过程，甚至最后可能还得不到理想的产物。

　　为了解决这些问题，夏普莱斯凭借过人智慧，提出了「点击化学（Click chemistry）」的概念[4]。

　　点击化学的确定也并非一蹴而就的，经过三年的沉淀，到了2001年，获得诺奖的这一年，夏普莱斯团队才完善了「点击化学」。

　　点击化学又被称为“链接化学”，实质上是通过链接各种小分子，来合成复杂的大分子。

　　夏普莱斯之所以有这样的构想，其实也是来自大自然的启发。

　　大自然就像一个有着神奇能力的化学家，它通过少数的单体小构件，合成丰富多样的复杂化合物。

　　大自然创造分子的多样性是远远超过人类的，她总是会用一些精巧的催化剂，利用复杂的反应完成合成过程，人类的技术比起来，实在是太粗糙简单了。

　　大自然的一些催化过程，人类几乎是不可能完成的。

　　一些药物研发，到了最后却破产了，恰恰是卡在了大自然设下的巨大陷阱中。

　　　夏普莱斯不禁在想，既然大自然创造的难度，人类无法逾越，为什么不还给大自然，我们跳过这个步骤呢？

　　大自然有的是不需要从头构建C-C键，以及不需要重组起始材料和中间体。

　　在对大型化合物做加法时，这些C-C键的构建可能十分困难。但直接用大自然现有的，找到一个办法把它们拼接起来，同样可以构建复杂的化合物。

　　其实这种方法，就像搭积木或搭乐高一样，先组装好固定的模块（甚至点击化学可能不需要自己组装模块，直接用大自然现成的），然后再想一个方法把模块拼接起来。

　　诺贝尔平台给三位化学家的配图，可谓是形象生动[5] [6]：

　　夏普莱斯从碳-杂原子键上获得启发，构想出了碳-杂原子键（C-X-C）为基础的合成方法。

　　他的最终目标，是开发一套能不断扩展的模块，这些模块具有高选择性，在小型和大型应用中都能稳定可靠地工作。

　　「点击化学」的工作，建立在严格的实验标准上：

　　反应必须是模块化，应用范围广泛

　　具有非常高的产量

　　仅生成无害的副产品

　　反应有很强的立体选择性

　　反应条件简单(理想情况下，应该对氧气和水不敏感)

　　原料和试剂易于获得

　　不使用溶剂或在良性溶剂中进行(最好是水)，且容易移除

　　可简单分离，或者使用结晶或蒸馏等非色谱方法，且产物在生理条件下稳定

　　反应需高热力学驱动力（>84kJ/mol）

　　符合原子经济

　　夏尔普莱斯总结归纳了大量碳-杂原子，并在2002年的一篇论文[7]中指出，叠氮化物和炔烃之间的铜催化反应是能在水中进行的可靠反应，化学家可以利用这个反应，轻松地连接不同的分子。

　　他认为这个反应的潜力是巨大的，可在医药领域发挥巨大作用。

　　二、梅尔达尔：筛选可用药物

　　夏尔普莱斯的直觉是多么地敏锐，在他发表这篇论文的这一年，另外一位化学家在这方面有了关键性的发现。

　　他就是莫滕·梅尔达尔。

　　梅尔达尔在叠氮化物和炔烃反应的研究发现之前，其实与“点击化学”并没有直接的联系。他反而是一个在“传统”药物研发上，走得很深的一位科学家。

　　为了寻找潜在药物及相关方法，他构建了巨大的分子库，囊括了数十万种不同的化合物。

　　他日积月累地不断筛选，意图筛选出可用的药物。

　　在一次利用铜离子催化炔与酰基卤化物反应时，发生了意外，炔与酰基卤化物分子的错误端（叠氮）发生了反应，成了一个环状结构——三唑。

　　三唑是各类药品、染料，以及农业化学品关键成分的化学构件。过去的研发，生产三唑的过程中，总是会产生大量的副产品。而这个意外过程，在铜离子的控制下，竟然没有副产品产生。

　　2002年，梅尔达尔发表了相关论文。

　　夏尔普莱斯和梅尔达尔也正式在“点击化学”领域交汇，并促使铜催化的叠氮-炔基Husigen环加成反应（Copper-Catalyzed Azide–Alkyne Cycloaddition），成为了医药生物领域应用最为广泛的点击化学反应。

　　三、贝尔托齐西：把点击化学运用在人体内

　　不过，把点击化学进一步升华的却是美国科学家——卡罗琳·贝尔托西。

　　虽然诺奖三人平分，但不难发现，卡罗琳·贝尔托西排在首位，在“点击化学”构图中，她也在C位。

　　诺贝尔化学奖颁奖时，也提到，她把点击化学带到了一个新的维度。

　　她解决了一个十分关键的问题，把“点击化学”运用到人体之内，这个运用也完全超出创始人夏尔普莱斯意料之外的。

　　这便是所谓的生物正交反应，即活细胞化学修饰，在生物体内不干扰自身生化反应而进行的化学反应。

　　卡罗琳·贝尔托西打开生物正交反应这扇大门，其实最开始也和“点击化学”无关。

　　20世纪90年代，随着分子生物学的爆发式发展，基因和蛋白质地图的绘制正在全球范围内如火如荼地进行。

　　然而位于蛋白质和细胞表面，发挥着重要作用的聚糖，在当时却没有工具用来分析。

　　当时，卡罗琳·贝尔托西意图绘制一种能将免疫细胞吸引到淋巴结的聚糖图谱，但仅仅为了掌握多聚糖的功能就用了整整四年的时间。

　　后来，受到一位德国科学家的启发，她打算在聚糖上面添加可识别的化学手柄来识别它们的结构。

　　由于要在人体中反应且不影响人体，所以这种手柄必须对所有的东西都不敏感，不与细胞内的任何其他物质发生反应。

　　经过翻阅大量文献，卡罗琳·贝尔托西最终找到了最佳的化学手柄。

　　巧合是，这个最佳化学手柄，正是一种叠氮化物，点击化学的灵魂。通过叠氮化物把荧光物质与细胞聚糖结合起来，便可以很好地分析聚糖的结构。

　　虽然贝尔托西的研究成果已经是划时代的，但她依旧不满意，因为叠氮化物的反应速度很不够理想。

　　就在这时，她注意到了巴里·夏普莱斯和莫滕·梅尔达尔的点击化学反应。

　　她发现铜离子可以加快荧光物质的结合速度，但铜离子对生物体却有很大毒性，她必须想到一个没有铜离子参与，还能加快反应速度的方式。

　　大量翻阅文献后，贝尔托西惊讶地发现，早在1961年，就有研究发现当炔被强迫形成一个环状化学结构后，与叠氮化物便会以爆炸式地进行反应。

　　2004年，她正式确立无铜点击化学反应（又被称为应变促进叠氮-炔化物环加成），由此成为点击化学的重大里程碑事件。

　　贝尔托西不仅绘制了相应的细胞聚糖图谱，更是运用到了肿瘤领域。

　　在肿瘤的表面会形成聚糖，从而可以保护肿瘤不受免疫系统的伤害。贝尔托西团队利用生物正交反应，发明了一种专门针对肿瘤聚糖的药物。这种药物进入人体后，会靶向破坏肿瘤聚糖，从而激活人体免疫保护。

　　目前该药物正在晚期癌症病人身上进行临床试验。

　　不难发现，虽然「点击化学」和「生物正交化学」的翻译，看起来很晦涩难懂，但其实背后是很朴素的原理。一个是如同卡扣般的拼接，一个是可以直接在人体内的运用。

「　　点击化学」和「生物正交化学」都还是一个很年轻的领域，或许对人类未来还有更加深远的影响。（宋云江）

　　参考

　　https://www.nobelprize.org/prizes/chemistry/2001/press-release/

　　Pfenninger, A. Asymmetric Epoxidation of Allylic Alcohols: The Sharpless Epoxidation[J]. Synthesis, 1986, 1986(02):89-116.

　　Rao A S . Addition Reactions with Formation of Carbon–Oxygen Bonds: (i) General Methods of Epoxidation - ScienceDirect[J]. Comprehensive Organic Synthesis, 1991, 7:357-387.

　　Kolb HC, Finn MG, Sharpless KB. Click Chemistry: Diverse Chemical Function from a Few Good Reactions. Angew Chem Int Ed Engl. 2001 Jun 1;40(11):2004-2021.

　　https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/popular-chemistryprize2022.pdf

　　https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/advanced-chemistryprize2022.pdf

　　Demko ZP, Sharpless KB. A click chemistry approach to tetrazoles by Huisgen 1,3-dipolar cycloaddition: synthesis of 5-acyltetrazoles from azides and acyl cyanides. Angew Chem Int Ed Engl. 2002 Jun 17;41(12):2113-6. PMID: 19746613.

　　（文图：赵筱尘 巫邓炎）