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诺奖问答| 2022 年诺贝尔化学奖授予点击化学和生物正交化学，有哪些信息值得关注？******
相比起今年诺贝尔生理学或医学奖、物理学奖的高冷，今年诺贝尔化学奖其实是相当接地气了。
你或身边人正在用的某些药物，很有可能就来自他们的贡献。
2022 年诺贝尔化学奖因「点击化学和生物正交化学」而共同授予美国化学家卡罗琳·贝尔托西、丹麦化学家莫滕·梅尔达、美国化学家巴里·夏普莱斯（第5位两次获得诺贝尔奖的科学家）。
一、夏普莱斯：两次获得诺贝尔化学奖
2001年，巴里·夏普莱斯因为「手性催化氧化反应[1] [2] [3]」获得诺贝尔化学奖，对药物合成（以及香料等领域）做出了巨大贡献。
今年，他第二次获奖的「点击化学」，同样与药物合成有关。
1998年，已经是手性催化领军人物的夏普莱斯，发现了传统生物药物合成的一个弊端。
过去200年，人们主要在自然界植物、动物，以及微生物中能寻找能发挥药物作用的成分，然后尽可能地人工构建相同分子，以用作药物。
虽然相关药物的工业化，让现代医学取得了巨大的成功。然而随着所需分子越来越复杂，人工构建的难度也在指数级地上升。
虽然有的化学家，的确能够在实验室构造出令人惊叹的分子，但要实现工业化几乎不可能。
有机催化是一个复杂的过程，涉及到诸多的步骤。
任何一个步骤都可能产生或多或少的副产品。在实验过程中，必须不断耗费成本去去除这些副产品。
不仅成本高，这还是一个极其费时的过程，甚至最后可能还得不到理想的产物。
为了解决这些问题，夏普莱斯凭借过人智慧，提出了「点击化学（Click chemistry）」的概念[4]。
点击化学的确定也并非一蹴而就的，经过三年的沉淀，到了2001年，获得诺奖的这一年，夏普莱斯团队才完善了「点击化学」。
点击化学又被称为“链接化学”，实质上是通过链接各种小分子，来合成复杂的大分子。
夏普莱斯之所以有这样的构想，其实也是来自大自然的启发。
大自然就像一个有着神奇能力的化学家，它通过少数的单体小构件，合成丰富多样的复杂化合物。
大自然创造分子的多样性是远远超过人类的，她总是会用一些精巧的催化剂，利用复杂的反应完成合成过程，人类的技术比起来，实在是太粗糙简单了。
大自然的一些催化过程，人类几乎是不可能完成的。
一些药物研发，到了最后却破产了，恰恰是卡在了大自然设下的巨大陷阱中。
夏普莱斯不禁在想，既然大自然创造的难度，人类无法逾越，为什么不还给大自然，我们跳过这个步骤呢？
大自然有的是不需要从头构建C-C键，以及不需要重组起始材料和中间体。
在对大型化合物做加法时，这些C-C键的构建可能十分困难。但直接用大自然现有的，找到一个办法把它们拼接起来，同样可以构建复杂的化合物。
其实这种方法，就像搭积木或搭乐高一样，先组装好固定的模块（甚至点击化学可能不需要自己组装模块，直接用大自然现成的），然后再想一个方法把模块拼接起来。
诺贝尔平台给三位化学家的配图，可谓是形象生动[5] [6]：
夏普莱斯从碳-杂原子键上获得启发，构想出了碳-杂原子键（C-X-C）为基础的合成方法。
他的最终目标，是开发一套能不断扩展的模块，这些模块具有高选择性，在小型和大型应用中都能稳定可靠地工作。
「点击化学」的工作，建立在严格的实验标准上：
反应必须是模块化，应用范围广泛
具有非常高的产量
仅生成无害的副产品
反应有很强的立体选择性
反应条件简单(理想情况下，应该对氧气和水不敏感)
原料和试剂易于获得
不使用溶剂或在良性溶剂中进行(最好是水)，且容易移除
可简单分离，或者使用结晶或蒸馏等非色谱方法，且产物在生理条件下稳定
反应需高热力学驱动力（>84kJ/mol）
符合原子经济
夏尔普莱斯总结归纳了大量碳-杂原子，并在2002年的一篇论文[7]中指出，叠氮化物和炔烃之间的铜催化反应是能在水中进行的可靠反应，化学家可以利用这个反应，轻松地连接不同的分子。
他认为这个反应的潜力是巨大的，可在医药领域发挥巨大作用。
二、梅尔达尔：筛选可用药物
夏尔普莱斯的直觉是多么地敏锐，在他发表这篇论文的这一年，另外一位化学家在这方面有了关键性的发现。
他就是莫滕·梅尔达尔。
梅尔达尔在叠氮化物和炔烃反应的研究发现之前，其实与“点击化学”并没有直接的联系。他反而是一个在“传统”药物研发上，走得很深的一位科学家。
为了寻找潜在药物及相关方法，他构建了巨大的分子库，囊括了数十万种不同的化合物。
他日积月累地不断筛选，意图筛选出可用的药物。
在一次利用铜离子催化炔与酰基卤化物反应时，发生了意外，炔与酰基卤化物分子的错误端（叠氮）发生了反应，成了一个环状结构——三唑。
三唑是各类药品、染料，以及农业化学品关键成分的化学构件。过去的研发，生产三唑的过程中，总是会产生大量的副产品。而这个意外过程，在铜离子的控制下，竟然没有副产品产生。
2002年，梅尔达尔发表了相关论文。
夏尔普莱斯和梅尔达尔也正式在“点击化学”领域交汇，并促使铜催化的叠氮-炔基Husigen环加成反应（Copper-Catalyzed Azide–Alkyne Cycloaddition），成为了医药生物领域应用最为广泛的点击化学反应。
三、贝尔托齐西：把点击化学运用在人体内
不过，把点击化学进一步升华的却是美国科学家——卡罗琳·贝尔托西。
虽然诺奖三人平分，但不难发现，卡罗琳·贝尔托西排在首位，在“点击化学”构图中，她也在C位。
诺贝尔化学奖颁奖时，也提到，她把点击化学带到了一个新的维度。
她解决了一个十分关键的问题，把“点击化学”运用到人体之内，这个运用也完全超出创始人夏尔普莱斯意料之外的。
这便是所谓的生物正交反应，即活细胞化学修饰，在生物体内不干扰自身生化反应而进行的化学反应。
卡罗琳·贝尔托西打开生物正交反应这扇大门，其实最开始也和“点击化学”无关。
20世纪90年代，随着分子生物学的爆发式发展，基因和蛋白质地图的绘制正在全球范围内如火如荼地进行。
然而位于蛋白质和细胞表面，发挥着重要作用的聚糖，在当时却没有工具用来分析。
当时，卡罗琳·贝尔托西意图绘制一种能将免疫细胞吸引到淋巴结的聚糖图谱，但仅仅为了掌握多聚糖的功能就用了整整四年的时间。
后来，受到一位德国科学家的启发，她打算在聚糖上面添加可识别的化学手柄来识别它们的结构。
由于要在人体中反应且不影响人体，所以这种手柄必须对所有的东西都不敏感，不与细胞内的任何其他物质发生反应。
经过翻阅大量文献，卡罗琳·贝尔托西最终找到了最佳的化学手柄。
巧合是，这个最佳化学手柄，正是一种叠氮化物，点击化学的灵魂。通过叠氮化物把荧光物质与细胞聚糖结合起来，便可以很好地分析聚糖的结构。
虽然贝尔托西的研究成果已经是划时代的，但她依旧不满意，因为叠氮化物的反应速度很不够理想。
就在这时，她注意到了巴里·夏普莱斯和莫滕·梅尔达尔的点击化学反应。
她发现铜离子可以加快荧光物质的结合速度，但铜离子对生物体却有很大毒性，她必须想到一个没有铜离子参与，还能加快反应速度的方式。
大量翻阅文献后，贝尔托西惊讶地发现，早在1961年，就有研究发现当炔被强迫形成一个环状化学结构后，与叠氮化物便会以爆炸式地进行反应。
2004年，她正式确立无铜点击化学反应（又被称为应变促进叠氮-炔化物环加成），由此成为点击化学的重大里程碑事件。
贝尔托西不仅绘制了相应的细胞聚糖图谱，更是运用到了肿瘤领域。
在肿瘤的表面会形成聚糖，从而可以保护肿瘤不受免疫系统的伤害。贝尔托西团队利用生物正交反应，发明了一种专门针对肿瘤聚糖的药物。这种药物进入人体后，会靶向破坏肿瘤聚糖，从而激活人体免疫保护。
目前该药物正在晚期癌症病人身上进行临床试验。
不难发现，虽然「点击化学」和「生物正交化学」的翻译，看起来很晦涩难懂，但其实背后是很朴素的原理。一个是如同卡扣般的拼接，一个是可以直接在人体内的运用。
「 点击化学」和「生物正交化学」都还是一个很年轻的领域，或许对人类未来还有更加深远的影响。（宋云江）
参考
https://www.nobelprize.org/prizes/chemistry/2001/press-release/
Pfenninger, A. Asymmetric Epoxidation of Allylic Alcohols: The Sharpless Epoxidation[J]. Synthesis, 1986, 1986(02):89-116.
Rao A S . Addition Reactions with Formation of Carbon–Oxygen Bonds: (i) General Methods of Epoxidation - ScienceDirect[J]. Comprehensive Organic Synthesis, 1991, 7:357-387.
Kolb HC, Finn MG, Sharpless KB. Click Chemistry: Diverse Chemical Function from a Few Good Reactions. Angew Chem Int Ed Engl. 2001 Jun 1;40(11):2004-2021.
https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/popular-chemistryprize2022.pdf
https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/advanced-chemistryprize2022.pdf
Demko ZP, Sharpless KB. A click chemistry approach to tetrazoles by Huisgen 1,3-dipolar cycloaddition: synthesis of 5-acyltetrazoles from azides and acyl cyanides. Angew Chem Int Ed Engl. 2002 Jun 17;41(12):2113-6. PMID: 19746613.
春晚+《中国诗词大会》接力赋能，古井贡酒春节档又“添把火”？******
“年，谷熟也。”
在中国人眼中最神圣的“年”，最初的本意是指谷物成熟。甲骨文里的“年”字，上方是个禾苗的形状，下方是个弯着腰的“人”形，整个字形便是一个人扛着成熟的庄稼回家的情景。
在古老的农耕社会，谷物成熟自然是至关重要之事。因此，以谷物成熟周期引申而成的“年”，便成了华夏民族最隆重的节日。
历经上下五千年的传承和丰富，如今的“年”有了各种各样的习俗，比如守岁，贴春联，迎财神，祭神爷，放鞭炮，穿新衣，吃饺子……
新世纪里，年俗里又新添了看《中国诗词大会》，喝古井贡酒。
1月25日，正月初四，由“中国酿·世界香”古井贡酒·年份原浆古20独家冠名播出的《2023中国诗词大会》如约而至、正式开播。
首期节目围绕主题词“欢喜”，热热闹闹地开启了新一季的诗意遨游。
为何“欢喜”？
秉承“赏中华诗词，寻文化基因，品生活之美”的宗旨，《2023中国诗词大会》围绕“欢喜、寻味、燃、寒暑、先生、本来、心动、天下、十年、远方”十个关键词，以“欢喜”为始，以“远方”为盼，回归诗意的共同落点，给人以穿越凛冬的温暖力量，再掀“全家老少齐上阵，天南地北共此情”的收视浪潮。
“欢喜”不仅是一种精神状态，更是一种价值追求和理想情怀。
点评嘉宾、北京师范大学文学院教授康震，借用中国古典诗词为观众普及了人生之中各式各样的欢喜：有大功告成的狂喜“仰天大笑出门去，我辈岂是蓬蒿人”；有人生自得的欣喜，“休对故人国，国，且将新火试新茶。诗酒趁年华”；更有心怀天下，激励民众的大欢喜，“喜看稻菽千重浪，遍地英雄下夕烟”。
“踏遍青山人未老，风景这边独好。”在中央民族大学历史文化学院教授蒙曼看来，又一个春天如约而至，有团聚就有力量，有春天就有希望，新的一年，满载着希望和力量出发，即是迎接岁月静好的“小欢喜”，更是迎接国泰民安的“大欢喜”。
值得一提的是，节目还将相对抽象的主题，化作一个个生动鲜活的时代切面，在纵横古今、纵贯南北的人间烟火中，激发人们对“欢喜”的丰富感知与无限遐想：它是欢悦庆升平的“岁朝图”，是北京深秋农家小院里甜蜜蜜、亮晶晶的大柿子，是浙江安吉余村“绿遍山原白满川，子规声里雨如烟”的美好模样，是我们透过中国航天人的眼睛“遥望齐州九点烟，一泓海水杯中泻”的油然自豪，是千年非遗绝技打铁花“炉火照天地，红星乱紫烟”的流光溢彩…………
当观众从触手可及的现实场景中，聆听诗意穿梭千年留下的壮阔回响，古老的诗词也就获得了与时代相拥、为生活赋能的新的生命力。
“欢喜”中的隐藏线索
在首期节目中，有一道很有意思的题目，需要参赛选手根据“后代称欢伯，前贤号圣人”“应呼钓诗钩，亦号扫愁帚”“三杯通大道，一斗合自然”“举杯邀明月，对影成三人”等四句诗句线索，猜出一种饮品。
答案毫无悬念：酒。
节目主持人龙洋表示，将“酒”列入“欢喜”的线索题里，很有深意。在她看来，酒，可以是最孤独的人喝，也可以是最热闹的人喝，可以是最豪放的人喝，也可以是最温情的人喝，是每个人日常生活中不可或缺的存在。
康震也提出，酒在中国人的生活里扮演着重要的角色。中国人爱酒从对酒的命名中就可以体现。“应呼钓诗钩，亦号扫愁帚”出自苏轼《洞庭春色》一诗，写的是苏轼当时的好友将所酿之酒取名“洞庭春色”，既是好酒之誉，也蕴含着主人对祖国山河的美好想象，李白也有诗云“巴陵无限酒，醉杀洞庭秋”。
康震认为，“酒，在这时候就不是酒了，是一种燃烧的激情”。
蒙曼从古人对酒的别称中，总结“酒可以给人带来快乐”。“欢伯”一说，最早出在汉代焦延寿的《易林·坎之兑》中，“酒为欢伯，除忧来乐”认为，酒能消除人的烦恼与忧愁，使人快乐。
此外，酒还有“清圣”“浊贤”之说。在北宋时期李昉等撰写的《太平御览》《魏略》中有记载：“太祖(曹操)时禁酒而人窃饮之，故难言酒，以白酒为贤人，清酒为圣人”。以“圣贤”代酒，足见对酒之欢喜。
年+文化+酒=古井贡酒
《中国诗词大会》是国家语言文字工作委员会、中央广播电视总台推出、由中央电视台科教频道自主研发的原创文化类电视节目。它把中国最影响深远的诗词搬上综艺节目的舞台，以比拼竞赛的形式，寓教于乐，让中华优秀传统文化的继承与发扬有了全民基础。
癸卯兔年，时值《中国诗词大会》陪伴观众“文化过年”的第八个年头。不知不觉守候它的开播，早已成了全家老小、天南地北的年味之选。
据统计，该节目前七季收视总计超过30亿人次，在全社会形成了诗词热、国学热、国风热和文物热，成为观众春节假期不可或缺的“精神陪伴”。
而古井贡酒同样是“年文化”的倡导者与同行者。
自2016年，古井贡酒携手央视春晚，向全国人民拜大年。中国人的过年记忆中，又加了一个“喝古井”，“过大年、喝古井、看春晚”成为一句流行语，响遍大江南北，深入人心。古井贡酒历经十年研发的“年份原浆·年三十”，更是以“年三十”为名，彻底与年文化深度绑定。
此外，古井还围绕“年”，成立古井贡酒文化研究院，遍邀白酒业、文化界专家围绕“年”展开一系列文化研究。通过发掘“年”文化的深厚内涵，形成了独具特色的古井文化道路，展现了古井贡酒传承与传播中国文化的名酒担当。
也正是“传承和弘扬传统文化”的同一个初心，让古井贡酒与《中国诗词大会》走到一起。
2022年，古井贡酒牵手《中国诗词大会》。此次再度冠名、同框亮相，在新春佳节的喜庆、祥和中，二者携手汇聚起传统文化所蕴含的民族向心力，不仅激发起国人以诗为桨、破浪前行的力量与勇气，也表达了古井贡酒“寻文化之根、铸民族之魂，举杯古20，畅饮中国酿”的美好愿望，从而让全世界见证了“中国酿世界香”的魅力。
（文图：赵筱尘 巫邓炎） [责编：天天中] 阅读剩余全文（）  视觉焦点
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